GEP-NET: краткий общий обзор. Глюкагонома. Клиника, принципы диагностики и терапии.
#medach_эндокринология #нейроэндокринные_опухоли
Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные неоплазии (GEP-NET) – сравнительно редко встречающаяся группа опухолей (опухоли из клеток APUD-системы), которые отличаются сложностью морфологических и клинических особенностей. Количество выявлений таких опухолей составляет 1-2 случая на 100 000 в год (по данным за 2011 год). По сообщениям ENETS показатель заболеваемости увеличился (что, вероятнее всего, объясняется повышением уровня и частотой эндоскопических обследований). С возрастающим количеством выявленных пациентов с различными типами GEP-NET вопросы прогноза и терапии все чаще возникают перед врачами.
Классификация GEP-NET претерпевала изменения по ходу изучения морфологии и гистологии опухолей. В 1963 году данные опухоли были подразделены по принципу, в основе которого лежал онтогенез пищеварительной системы (опухоли передней (foregut)/ средней (midgut)/ задней (hindgut) кишки), что в настоящее время не может полностью удовлетворять всем известным типам нейроэндокринных опухолей. В 2010-м году ВОЗ была переработана классификация GEP-NET по степени гистологической дифференцировки и пролиферативной активности (см.табл.). Также данная классификация дополняется стадийным подразделением GEP-NET по системе TNM (отражает размер первичной опухоли, ее распространенность, поражение регионарных лимфатических узлов и отдаленные метастазы). Также в современной классификации добавлена градация по степени злокачественности – G1, G2, G3, в основе которой лежит индекс пролиферации Ki-67 (иммуногистохимическое (ИГХ) определение негистонного нуклеопротеина Ki-67; экспрессия данного ядерного антигена позволяет выделить опухолевые клетки в любой фазе клеточного цикла, кроме G0). Для G1 индекс Ki-67 соответствует 2% и менее, для G2 – 3-20%, для G3 - >20%.
Выделяют 2 основных типа нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы:
1. Ортотопические (развиваются из активно функционирующих гормональных клеток): инсулинома, глюкагонома, соматостатинома.
2. Эктопические (развиваются из гормональных клеток, которые в норме отсутствуют в поджелудочной железе и появляются при развитии нейроэндокринной опухоли): гастринома, ВИПома, карциноид.
Нейроэндокринные клетки гастроэнтеропанкреатической системы и их опухоли характеризуются, прежде всего, экспрессией специфичных для каждого типа клеток пептидных гормонов (см.табл.), а также общих маркеров (синаптофизин, хромогранин А), что используется для диагностики таких опухолей. Соответственно, основным источником, продуцирующим гормональные пептиды в поджелудочной железе, являются клетки островков Лагерганса (В-клетки (60%) продуцируют инсулин, А-клетки (25%) – глюкагон, D-клетки (10%) – соматостатин). Также присутствуют и другие типы клеток, которые продуцируют панкреатические полипептиды, но их содержание не превышает 5% от всего клеточного состава поджелудочной железы.
Функционирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы могут возникать как самостоятельно, так и в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (синlром Вермера), сочетаясь с опухолями и других эндокринных желез. В составе MEN1 чаще выявляются инсулиномы и гастриномы, другие опухоли гораздо реже.
Клиника и ведущие симптомы:
Симптоматика у пациентов зависит от гормональной активности опухоли, ее локализации и распространенности (см.табл.).
Рецидивирующие приступы гипогликемии, проявляющиеся адренергическими симптомами (тахикардия, чувство страха, потливость, пальпитация (тахиаритмия)), а также при нарушении углеводного обмена – нейрогликопеническими симптомами (вплоть до нарушения сознания), типичны для инсулиномы.
Рецидивирующая язва 12-перстной кишки и гастроэзофагеальный релюкс – ведущие симптомы дуоденальной или панкреатической гастриномы. Диарея наблюдается редко.
СД, стеаторея, холелитиаз, сниженная кислотность желудочого сока относятся к клиническим симптомам соматостатиномы.
Характерная клиника глюкагономы:
- некролитическая мигрирующая эритема с вторичным буллезным дерматитом (90%)
- интолерантность к глюкозе или СД (90%)
- нормохромная, нормоцитарная анемия, существенная потеря массы тела (анорексия), боли в животе, тошнота, запоры (у 15% пациентов наблюдается диарея), рвота
- тромбоэмболические осложнения с образованием рецидивирующих венозных тромбов и легочной эмболией
- метастазирование в печень и другие органы брюшной полости
Некролитическая мигрирующая эритема является в 68% случаев патогномоничным симптомом глюкагономы. Патогенез данного кожного проявления при глюкагономе связывают со следующими факторами:
- гипоаминоацидемия (уменьшение содержания в крови свободных аминокислот)
- выделение цинка активно секретирующей опухолью
- недостаточность эссенциальных жирных кислот
- под влиянием гиперсекретируемого опухолью глюкагона происходит увеличение продукции арахидоновой кислоты в кератиноцитах
Но, помимо перечисленных факторов развития некролитической мигрирующей эритемы, остается вероятность того, что опухолью секретируется некая субстанция, которая и вызывает данную кожную реакцию, поскольку после радикальной резекции опухоли симптомы полностью регрессируют.
Высыпания начинаются с эритематозных пятен, в центре которых находится пузырек. Покрышка пузырьков слабая, поэтому они перманентно лопаются и образуются мокнущие поверхности, превращающиеся со временем в корки (к тому же высыпания сопровождаются зудом). Через 1-2 недели высыпания, начиная с центра очага поражения, начинают разрешаться, из-за чего очаги имеют вид пигментированной центральной части и периферической эритематозной зоны, покрытой коркой и отслоившимся некротизированным эпидермисом. Такие очаги часто сливаются, переползают на другие участки еще здоровой кожи. Наиболее характерные участки локализации высыпаний: крупные кожные складки, кожа наружных половых органов, области вокруг рта и анального отверстия.
Кожные очаги эритемы могут сочетаться и с высыпаниями на слизистых оболочках в виде атрофического глоссита, стоматита, ангулярного хейлита (заеды).
Для пациентов с глюкагономой могут быть характерны и некоторые неврологические расстройства: дизартрия, атаксия, атрофия зрительного нерва.
В 50-70% случаев глюкагонома имеет тенденцию к малигнизации.
Диагностика:
1. Лабораторное определение общих и специфических биохимических маркеров
2. Определение уровня глюкагона в плазме крови является достоверным диагностическим показателем (>50 пмоль/л; у многих пациентов – превышение нормы в 5-10 раз).
3. Диагностирование сопутствующих синдромов (СД, некротизирующая мигрирующая эритема); паранеопластическую этиологию развития кожного поражения подтвердят следующие лабораторные признаки: а) повышение уровня РЭА, ХГЧ, b) гипоаминоацидемия, c) сниженный уровень цинка в плазме крови.
4. Определение локализации опухоли. Для этого могут быть использованы следующие методы: сонография, эндосонография, КТ с использованием болюсного усиления, МРТ, ангиография, соматостатин-рецепторная сцинтиграфия, позитронно-эмиссионная томография. (методы релевантны и для визуализации и других GEP-NET, что продемонстрировано на снимках внизу)
5. Определение морфологии опухоли затруднено, поскольку биопсия поджелудочной железы технически сложная процедура.
Дифф. диагностика:
• СД, иная этиология кожных изменений, метастазы в печень другой опухоли
• ХПН
• цирроз печени
• бактериемия (сепсис)
• синдром Кушинга
Терапия:
Хирургическое удаление GEP-NET после четкой топической диагностики является наиболее эффективным и почти всегда единственно верным выбором для борьбы ее проявлениями (см. примеры на фото внизу). Но в случае диагностики, в частности, глюкагономы на момент развернутой клинической картины (как и происходит в большинстве случаев) оперативное вмешательство может быть невозможным.
Противоопухолевая химиотерапия также часто проводится для ликвидации опухолевых клеток, однако глюкагонома может быть малочувствительна к химиотерапии, поскольку это высокодифференцированная опухоль. Метастазы в печени довольно успешно ликвидируются после применения трасартериальной химиоэмболизации (пример с инсулиномой внизу; используется как паллиативная методика). В качестве химиотерапевтических препаратов применяются доксорубицин, стрептозоцин (особенно показан в случае метастазирующих опухолей с низким индексом пролиферации), цисплатин, которые смешивают с липиодолом в суспензию, также можно комбинировать с введением эмболизирующего материала (есть подобные материалы изначально соединенные с доксорубицином). В качестве побочных эффектов может выступать постэмболизационный синдром.
Комбинированная терапия аналогами соматостатина и интерфероном-альфа считается не самым удачным выбором. Более многообещающей является метод терапии с назначением ингибитора mTOR (эверолимус), равно как и мультикиназного ингибитора сунитиниба.
Для симптоматической медикаментозной терапии глюкагономы (и других, только гормональноактивных GEP-NET) назначают соматостатин, октреотид (аналог соматостатина пролонгированного действия; доказанное антипролиферативное действие на опухолевые клетки), дифенилгидантоин. Возможно назначение глюкокортикостероидов, индукторов интерферона, смеси аминокислот, препаратов цинка. Рекомендована высококалорийная диета, адаптированная по эссенциальным фосфолипидам, содержанию витаминов и минералов.
Методы ядерной медицины в диагностике и терапии глюкагономы:
На основе октреотида в недалеком прошлом были синтезированы радиофармпрепараты, которые представляют собой DOTA-конъюгированные аналоги соматостатина с высоким сродством к соматостатиновым рецепторам2-го и 5-ого подтипов. Структура таких радиофармпрепаратов представлена нестабильным изотопом (111 In), хелатор (DOTA) и часть, непосредственно взаимодействующая с рецептором (NOC, TATE, TOC; данные части отличаются тем, что обладаюьт аффинитетом к рецепторам разных подтипов). Сцинтиграфия с такими мечеными лигандами позволяет обнаружить глюкагоному в 90% случаев, поскольку плотность соматостатиновых рецепторов на ее поверхности достаточно велика. В сравнении с КТ и МРТ данный метод даже чувствительнее.
Прогноз:
При глюкагономе прогноз вследствие ее вялого течения в большом количестве случаев неблагоприятный.
Если брать GEP-NET в общем, то при постановке диагноза до возникновения метастазов, 10-летняя выживаемость составляет более 90%, после обнаружения метастазов – около 50%.
Источники:
vk.cc/5AYaFF
vk.cc/5AYb82
vk.cc/5AY7zP
vk.cc/5AY7F4
vk.cc/5AY8oC
vk.cc/5AY8sz
vk.cc/5AY8GS
vk.cc/5AYbV0
vk.cc/5AYcec
vk.cc/5AYe0O
