Гормонально активные опухоли яичников
#medach_эндокринология
Эндокринная активность опухолей яичников характеризуется продукцией соответствующих гормонов: женских половых гормонов (эстрогены; 17-бета-эстрадиол), мужских половых гормонов (андрогены; тестостерон, андростендион, и др.), гонадотропного гормона (ХГЧ), а также в крайне редких случаях это могут быть гормоны ЩЖ (struma ovarii).
По классификации ВОЗ различают 3 основные группы опухолей яичников: 1. Эпителиальные (не продуцируют гормонально активных веществ), 2. Опухоли стромы полового тяжа (гормонально активные), 3. Герминогенные опухоли (опухоли из зародышевых клеток).
Опухоли стромы полового тяжа:
Составляют 2-3% от всех злокачественных опухолей яичников. Классификацию см. в табл. Также в клинике для оценки распространенности опухоли используют TNM и FIGO классификации. По FIGO (упрощенно) на стадии I опухоль ограничена одним яичником; на стадии II опухоль поражает 1 или оба яичника, распространение опухоли на другие органы в пределах малого таза; констатация стадии III – при выявлении помимо поражения яичника(ов) перитонеальной диссеминации/метастазов за пределами малого таза и/или метастазы в забрюшинные лимфатические узлы; стадия IV характеризуется отдаленными метастазами, метастазами в паренхиматозные и другие органы брюшной полости, в лимфатические узлы за пределами брюшной полости.
Данный тип опухолей происходит из клеток первичных половых тяжей или из недифференцированной мезенхимы эмбриональной ткани гонад. Источником опухоли могут быть стромальные, гранулезные клетки, тека-клетки (клетки внутренней соединительнотканной оболочки), клетки Сертоли-Лейдига (как по отдельности, так и в комбинации). Также многие опухоли стромы полового тяжа обладают способностью к биосинтезу стероидных гормонов. Патологический синтез гормонов приводит к специфическому воздействию на органы-мишени, чувствительные к ним, которое зависит от типа и интенсивности образования гормонов и возраста пациенток. Молекулярные основы таких опухолей могут состоять в мутациях генов DICER1, STK11 (как, например, при гранулезоклеточных опухолях).
Клинические проявления, вызванные индуцированной опухолью продукцией гормонов, делают возможной раннюю постановку диагноза, поэтому знание симптомов и жалоб имеет существенное значение в диагностике. Говоря об опухолях стромы полового тяжа, на момент постановки диагноза у пациенток, в большинстве случаев, обнаруживаются поражения 1-2 яичников (I-II стадии по FUGO), что увеличивает шансы на положительный результат последующего хирургического вмешательства.
Клиника повышенной продукции эстрогенов проявляется в следующих симптомах: нарушения менструального цикла, что может проявляться в более обильной и продолжительной менструации (менометроррагия) или в виде постменопаузального кровотечения. Если эстрогенпродуцирующая опухоль развивается в организме до наступления пубертатного периода, наблюдается преждевременное половое созревание (подразумевается вид раннего полового развития, причина развития которого не гипофизарная).
Типичными клиническими проявлениями повышенной секреции мужских половых гормонов (например, тестостерона) являются процессы вирилизации (активный рост волос на лице, интенсивное оволосение по мужскому типу, нарастающее огрубение голоса и понижение его тона, отсутствие менструации/овуляции (аменорея). Кроме того, у пациенток присутствуют жалобы на выпадение волос и акне. Вследствие пренебрежения обращением за медицинской помощью усиленная продукция тестостерона и дегидроэпиандростеронсульфата (DHEAS) может привести к развитию как женских, так и мужских половых признаков (гермафродитизм).
Усиленная экспрессия ХГЧ имеет следствием боль, чувство напряжения в области молочных желез, тошнота, рвота, увеличение матки, вагинальные кровотечения.
Боль, ощущение сдавления в подчревной области в сочетании с симптомами гиперфункции ЩЖ (чувство беспокойства, раздражительность, учащение пульса, потеря веса, повышенное потоотделение, нарушения стула и менструального цикла) указывают на возможность развития яичникового зоба (struma ovarii).
Неспецифические клинические симптомы, которые пациентки указывали в подробных опросах наряду с ведущими проявлениями, также могут свидетельствовать о патологических процессах в яичниках: боль в подчревной области, увеличение размеров живота в обхвате, общая усталость, вялость, потеря аппетита.
Дифф. диагностика:
При дифференциальной диагностике причин гирсутизма наряду с опухолями яичников следует рассматривать возможное поражение надпочечников, в частности, редкие андрогенпродуцирующие опухоли коры надпочечников, адреногенитальный синдром (ВГКН) (нарушение синтеза кортизола (дефект 21-гидроксилазы) в коре надпочечников; аутосомно-рецессивное наследование), поскольку лабораторный анализ таких пациентов также показывает повышенный уровень андрогенов, при осмотре отмечается гипертрофия клитора при норме в расположении и строении внутренних женских половых органов, в анамнезе также первичная аменорея и отсутствие развития молочных желез. Вследствие раннего закрытия эпифизарных зон роста пациенты с ВГКН в детстве скорее выше среднего, однако, в старшем и взрослом возрасте их рост ниже обычного.
Явления вирилизации и нарушения менструального цикла клинически отмечаются у женщин и при синдроме Иценко-Кушинга (форма гиперкортицизма), что также является предметом размышления при постановке диагноза.
Кроме всего прочего, вирилизация может быть следствием приема фармацевтических препаратов (анаболические препараты, глюкокортикоиды, нестероидные медикаменты – фенитоин, миноксидил).
При идиопатической форме гирсутизма или в случае происхождения из стран Средиземноморья уровень тестостерона, в отличие от иного этиологического происхождения гирсутизма, в норме.
При повышенном уровне эстрогенов также следует исключать такие патологические процессы, как например, превращение эстрогенов из андростендиона и тестостерона при циррозе печени; эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников; также медикаментозные причины.
Таким образом, дифф. диагностика эндокринных нарушений требует разностороннего комплексного обследования и подробного опроса пациенток.
Диагностические исследования включают в себя определения уровня таких гормонов, как эстрогены, эстрадиол, тестостерон, DHEAS, андростендион, прогестерон, ЛГ, ФСГ. Для установления источника гормональной секреции возможно также проведение селективной катетеризации вен (например, чтобы дифференцировать, секретируется гормон в яичниках или в коре надпочечников). Клинико-гинекологические исследования, а именно, трансвагинальная сонография, необходимы для определения опухолевых маркеров (CA 12-5, CA 19-9, CA 72-4) при подозрении на эпителиальные опухоли яичников. Для установления эндокринных опухолей яичников могут быть дополнительно лабораторно оценены бета-ХГЧ и альфа-1-фетопротеин (АФП). Визуализация с помощью МРТ, КТ или ПЭТ остается спорным вопросом и используется перед оперативным вмешательством при наличии показаний.
Краткий обзор типов гормонально активных опухолей яичников.
Гранулезоклеточные опухоли (ГКО):
Встречаются наиболее часто из опухолей клеток стромы. Из всех злокачественных опухолей яичников гранулезоклеточные составляют около 2%. Различают ювенильный (около 5% ГКО) и взрослый тип ГКО. ГКО состоят из гранулезных клеток, что понятно из названия, и оказывают эндокринное влияние, что проявляется гиперпластическими процессами в матке. Чаще всего опухолевые клетки продуцируют эстрогены.
Ювенильный тип опухолей образуется в 50% случаев в препубертатном периоде, являясь причиной более или менее выраженных признаков преждевременного полового развития. В течение репродуктивного периода результатом действия опухоли могут быть ациклические маточные кровотечения или вторичная аменорея, обусловленная препятствием выделению гипофизарного гонадотропина. В возрасте 50-55 лет встречается взрослый тип ГКО, который проявляется чаще всего неспецифическими симптомами (описаны выше). Но вот действие в избытке секретируемых эстрогенов, вслед за которым не происходит наступления фазы гестации, ведет к изменениям в эндометрии и в 5-10% случаев может переродиться в карциному эндометрия.
Макроскопически ГКО обоих типов схожи. Могут быть кистозно-солидного строения либо множественными; присутствие участков некроза и кровоизлияний не исключено. Микроскопическое наблюдение клеток ГКО обнаруживает высокую митотическую активность; ядра клеток имеют неровную поверхность.
Прогноз у опухолей ювенильного типа относительно взрослого типа значительно более благоприятный.
Текаклеточные опухоли:
Второй по частоте тип эндокринно активных опухолей яичников. Являются эстрогенпродуцирующими, чаще всего доброкачественного течения, почти всегда опухоль односторонняя.
Андробластома:
Такие опухоли из клеток Сертоли-Лейдига могут быть различной степени дифференцировки. Чаще встречаются у женщин молодого возраста. Гормональная активность характеризуется гиперпродукцией андрогенов.
Гинандробластома:
Опухоль происходить из недифференцированной мезенхиы, содержит клетки гранулезы и Сертоли-Лейдига. Гормональная активность опухоли может быть как с андрогенным, так и с эстрогенным превалированием.
Диагностика опухолей стромы полового тяжа включает в себя:
1. бимануальное ректовагинальное исследование (чаще всего обнаруживается опухоль с одной стороны), цитологический контроль состояния шейки матки и эндометрия
2. определение уровня эстрадиола, DHEAS, тестостерона в крови – их повышение особенно выражено при опухолях из клеток Сертоли-Лейдига; ингибин В отмечается как высоко чувствительный и специфичный для ГКО маркер, также есть сообщения о роли антимюллеровского гормона в диагностике ГКО.
3. Генетическое исследование может быть рекомендовано молодым пациенткам с первичной аменореей или отсутствием признаков полового развития в случае, если есть подозрение на гонадобластому (для исключения возможного синдрома Свайера; женская гонадальная дисгенезия)
Терапия:
В случае поставки диагноза на стадии I, одностороннего поражения яичников и при молодом возрасте пациентки хирургическое вмешательство планируется в виде удаления придатков матки с сохранением контрлатерального яичника и матки. Женщинам с поражениями обоих яичников и/или в постменопаузе проводят абдоминальную гистерэктомию и двустороннюю сальпингоофорэктомию.
Пацинткам с ГКО рекомендовано диагностическое выскабливание полости матки с целью исключения гиперплазии эндометрия/ рака матки.
При генерализованном опухолевом процессе или низкой степени дифференцировки опухоли, а также в случае рецидива назначается химиотерапевтическое лечение. Возможна комбинированная терапия цисплатином, винбластином и блеомицином (PVB-схема) или винкристином, актиномицином, циклофосфамидом (VAC-схема или BEP-терапия). (см.табл.)
Также в постоянной разработке находится методика лечения ГКО в зависимости от наличия опухолевых рецепторов, которые выявляются с помощью ИГХ. Гормональная терапия проводится с помощью гонадотропина, тамоксифена, прогестинов, ингибиторов ароматазы. В процессе исследования находятся препараты вориостат (ингибитор гестондеацетилазы-S) и панобиностат (ингибитор пан-деацетилазы).
Рецидивы у пациентов с ГКО нередки и могут появляться через 20-25 лет. При рецидивировании предусмотрены схемы полихимиотерапии (см. табл.).
Источники: Rosenberg, Cancer – Principles and Practice of Oncology, 6th edit., 2002, стр.1626–1628.
vk.cc/5BqWSR
vk.cc/5BqWWB
vk.cc/5BqX71
vk.cc/5BqYlA
vk.cc/5BqYsr
vk.cc/5BqYwO
